Interrelación entre apoptosis del megacariocito y formación de plaquetas. Relevancia clínica / Interrelation between megakaryocyte apoptosis and platelet formation

En 1994 se caracterizó a la trombopoyetina como el principal regulador fisiológico del desarrollo megacariocítico y de la producción de plaquetas. A pesar de los importantes avances alcanzados en el conocimiento de los distintos pasos involucrados en la megacariocitopoyesis, el mecanismo molecular de la liberación de plaquetas a partir de megacariocitos maduros aún no está esclarecido. Una hipótesis es que la muerte celular o apoptosis del megacariocito sería el fenómeno que relaciona ambos eventos. El proceso de apoptosis está regulado por varias familias de proteínas: los receptores de muerte, las caspasas y la familia de proteínas Bcl-2. Recientemente se ha demostrado que en modelos de cultivo, entre los días 17 y 18, aproximadamente 50 por ciento de los megacariocitos presentan características de apoptosis y un aumento significativo del número de plaquetas. La proteína antiapoptótica Bcl-xl (miembro de la familia Bcl-2) sería necesaria para mantener la sobrevida de MCs en desarrollo y se liberaría con las plaquetas recién formadas permitiendo a los megacariocitos senescentes sufrir apoptosis y ser eliminados por los monocitos/macrófagos. La apoptosis de megacariocitos inmaduros que aún no son capaces de formar plaquetas sería la causa de la trombocitopenia observada en algunas patologías como síndrome mielodisplásico, trombocitopenia de radio y pacientes seropositivos para HIV.

Rol del óxido nítrico en la apoptosis del megacariocito / Nitric oxide role in megakaryocyte apoptosis

El óxido nítrico es uno de los metabolitos más pequeños biológicamente activo que regula distintos procesos fisiológicos y patofisiológicos en el sistema cardiovascular, inmune y nervioso. Hemos explorado recientemente su rol en la megacariocitopoyesis utilizando como modelo in-vitro el cultivo líquido de células mononucleares o de células indiferenciadas obtenidas a partir de médula ósea humana y estimuladas con trombopoyetina. Se observó que la generación de óxido nítrico de manera exógena es capaz de inhibir el crecimiento de los megacariocitos induciendo apoptosis tanto en células de estadios inmaduros como terminales por un mecanismo independiente de la guanilil ciclasa. La exposición de los cultivos a la L-arginina (sustrato fisiológico) o a una combinación de citoquinas proinflamatorias resultó en una supresión del crecimiento de los megacariocitos junto con un aumento significativo en los niveles de óxido nítrico. La presencia de inhibidores de la síntesis de óxido nítrico bloqueó su producción y revirtió parcialmente la inhibición del crecimiento de los megacariocitos. Nuestros resultados constituyen la primera evidencia de que el óxido nítrico inhibe el crecimiento de megacariocitos por inducción de apoptosis. Este hallazgo presenta nuevas perspectivas para comprender los fenómenos involucrados en la megacariocitopoyesis y en la formación de plaquetas.